Introdução
A enxaqueca é um distúrbio comum que afeta aproximadamente 17% das mulheres e 6% dos homens, conforme dados epidemiológicos revisados pela American Academy of Neurology (AAN). O tratamento preventivo da enxaqueca episódica em adultos é revisado aqui, com base em diretrizes internacionais como as da AAN, American College of Rheumatology (ACR) e National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
As características clínicas и o manejo da enxaqueca crônica são discutidos separadamente. Outros aspectos da enxaqueca, como tratamento agudo e patofisiologia, são abordados em recursos específicos. Este artigo foca em ajudar o público geral a entender as opções preventivas de forma clara e acessível, priorizando evidências de alta qualidade.
A enxaqueca episódica é definida como menos de 15 dias de dor de cabeça por mês, diferenciando-se da crônica. Diretrizes da AAN enfatizam a prevenção para reduzir a frequência, a severidade e o impacto na qualidade de vida, evitando a progressão para formas mais graves.
Indicações
Muitos indivíduos com enxaqueca podem se beneficiar do tratamento preventivo. As indicações incluem enxaquecas frequentes ou prolongadas, ataques que causam incapacidade significativa ou qualidade de vida diminuída apesar do tratamento agudo, contraindicação a terapias agudas, falha de terapias agudas, efeitos adversos graves de terapias agudas, risco de cefaleia por uso excessivo de medicação, e enxaqueca menstrual.
Sem definições estritas para a frequência ou duração que justifiquem a prevenção, mais de quatro dores de cabeça por mês ou com duração >12 horas são limiares razoáveis, conforme consenso da ACR e NICE.
Os objetivos principais da terapia preventiva são: reduzir a frequência, severidade e duração dos ataques, melhorar a responsividade ao tratamento agudo, melhorar a função e reduzir a incapacidade, e prevenir a progressão para enxaqueca crônica.
Baseado em consenso de especialistas, a prevenção é indicada para reduzir o risco de dano neurológico em condições incomuns como enxaqueca hemiplégica, enxaqueca com aura de tronco cerebral, aura persistente sem infarto e infarto migranoso.
A prevenção de curto prazo perimenstrual é útil para mulheres com enxaqueca menstrual previsível.
Nossa Abordagem
Nossa abordagem para a escolha do tratamento preventivo da enxaqueca é delineada nas seções seguintes.
Escolhendo a Terapia Farmacológica
Várias classes de drogas são usadas na prevenção da enxaqueca. Medicamentos eficazes em ensaios controlados incluem metoprolol, propranolol, timolol; amitriptilina, venlafaxina; valproato e topiramato.
Sugerimos a terapia inicial com um desses agentes para a maioria dos pacientes com enxaqueca episódica (≤14 dias de dor por mês) com indicação de prevenção. Aproximadamente 50-75% dos pacientes que recebem qualquer uma dessas drogas terão uma redução de 50% na frequência da dor, mas as doses requeridas podem levar a efeitos colaterais intoleráveis.
A escolha entre agentes de eficácia similar é individualizada com base nas características específicas do paciente, condições comórbidas, perfil de efeitos colaterais da medicação, e os valores e preferências do paciente.
Na ausência de contraindicações, preferimos a amitriptilina, um dos beta-bloqueadores (metoprolol, propranolol, timolol), ou o topiramato como tratamento inicial. Em mulheres em idade fértil, opções razoáveis incluem verapamil ou flunarizina. Nesse grupo, o valproato é problemático por ser teratogênico, com risco aumentado de defeitos de nascimento. Pode ser considerado em mulheres que utilizam contracepção efetiva se outras opções forem ineficazes ou intoleradas. A abordagem da prevenção da enxaqueca em mulheres na gravidez e no pós-parto é discutida em outro lugar.
Em alguns casos, a presença de condições associadas ou distúrbios comórbidos guia a escolha da terapia: para hipertensão em não fumantes ≤60 anos, as opções são metoprolol, propranolol ou timolol, na ausência de contraindicações a beta-bloqueadores.
Para hipertensão em fumantes >60 anos, as opções são verapamil ou flunarizina. Sugerimos não usar beta-bloqueadores como terapia inicial para prevenção da enxaqueca nesses pacientes, pois estão associados a uma taxa mais alta de AVC e eventos cardiovasculares em comparação com outras drogas anti-hipertensivas no tratamento primário da hipertensão.
Para depressão ou transtorno de humor, as opções são amitriptilina e venlafaxina. Para epilepsia, valproato e topiramato. Para insônia, amitriptilina. Para obesidade, topiramato. Para Fenômeno de Raynaud, verapamil e flunarizina.
Distúrbios comórbidos não podem ser o único fator de seleção. Questões podem impedir o uso de agentes específicos, incluindo contraindicações, efeitos colaterais, preferências do paciente e custo.
O tratamento da enxaqueca crônica (≥15 dias de dor por mês) é revisado separadamente.
Princípios da Terapia Preventiva
Independentemente da droga escolhida, alguns princípios gerais podem melhorar a taxa de sucesso da terapia preventiva e reduzir complicações: iniciar a droga com uma dose baixa e aumentar gradualmente até que o benefício terapêutico seja alcançado, a dose máxima seja atingida, ou surjam efeitos colaterais intoleráveis.
Dar à medicação um ensaio de duração e dosagem adequadas. Ensaios clínicos sugerem que a eficácia é notada em quatro semanas, mas pode aumentar por até três meses.
Evitar o uso excessivo de terapias agudas para cefaleia, incluindo analgésicos, triptanos e ergotaminas.
Opioides e barbitúricos não devem ser usados no tratamento agudo ou preventivo da enxaqueca. O uso de opioides contribui para o desenvolvimento de cefaleia crônica diária e interfere com outras terapias preventivas.
Mulheres com potencial fértil devem ser advertidas sobre quaisquer riscos. Evitar o valproato nesse grupo, se possível, assim como o topiramato na gravidez, e escolher a medicação com o menor efeito adverso para o feto.
Abordar as expectativas do paciente e considerar suas preferências ao decidir entre drogas de eficácia equivalente. Discutir a justificativa, a dosagem e os prováveis efeitos colaterais de um tratamento particular. Discutir os benefícios esperados da terapia e quanto tempo levará para alcançá-los. A terapia preventiva da enxaqueca requer um compromisso sustentado do paciente e do médico para alcançar o benefício.
As enxaquecas podem melhorar independentemente do tratamento. Se as dores estiverem bem controladas, diminuir gradualmente a droga é possível. Muitos pacientes experimentam alívio continuado com uma dose menor ou com a cessação da medicação.
Falha de Tratamento
Sugerimos trocar a medicação de prevenção da enxaqueca para uma classe diferente em pacientes que não melhoram apesar de um ensaio adequado da terapia farmacológica inicial. No entanto, não há boa evidência de ensaios randomizados para guiar a terapia em pacientes que não respondem à prevenção.
Medidas de Estilo de Vida
Medidas terapêuticas de estilo de vida são benéficas para controlar a enxaqueca, incluindo boa higiene do sono, horários de refeições de rotina, exercício regular e o gerenciamento de gatilhos da enxaqueca. Um diário de cefaleia é útil para estimar o número e a severidade das dores por mês e para identificar fatores precipitantes que podem ser gerenciados. O manejo ótimo dos fatores de gatilho é incerto; o ensino tradicional enfatiza a evitação, enquanto abordagens mais novas enfatizam estratégias de enfrentamento (coping).
Intervenções
A farmacoterapia e as medidas de estilo de vida são os pilares da prevenção da enxaqueca.
Anti-hipertensivos
Dados de ensaios clínicos randomizados mostram que beta-bloqueadores, particularmente metoprolol, propranolol e timolol, são eficazes na prevenção da enxaqueca. Evidências de qualidade inferior sugerem, mas não estabelecem, que bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores dos receptores de angiotensina II (BRA) são eficazes. Não há dados de ensaios clínicos sobre diuréticos tiazídicos na prevenção da enxaqueca.
O tratamento da pressão arterial parece reduzir a prevalência geral de cefaleia. Resultados de uma meta-análise de 94 ensaios randomizados controlados que examinaram quatro classes diferentes de medicamentos anti-hipertensivos (beta-bloqueadores, inibidores da ECA, BRA e tiazidas) incluíram dados sobre a prevalência de cefaleia. Pacientes atribuídos ao tratamento da pressão tiveram uma redução significativa na prevalência de cefaleia comparados ao placebo, e a prevalência foi reduzida em cada uma das quatro classes comparadas individualmente ao placebo. Uma limitação é que os ensaios individuais não tinham informação sobre a classificação da cefaleia, e a proporção de enxaqueca versus outros tipos é desconhecida. É concebível que a maioria tivesse enxaqueca, já que a prevalência de cefaleia no grupo placebo (12,4%) é similar à relatada para enxaqueca na população geral.
Beta-Bloqueadores
Metoprolol, propranolol e timolol são estabelecidos como eficazes na prevenção da enxaqueca, enquanto atenolol e nadolol são provavelmente eficazes.
As doses sugeridas para a prevenção da enxaqueca com beta-bloqueadores são: propranolol em duas doses divididas, iniciando com 40 mg diários; faixa de 40-160 mg. Metoprolol em duas doses divididas, iniciando com 50 mg; faixa de 50-200 mg. Nadolol iniciando com 20 mg uma vez ao dia; faixa de 20-240 mg. Atenolol iniciando com 25 mg diários; faixa de 25-100 mg uma vez ao dia.
Embora geralmente não usemos timolol para a prevenção da enxaqueca, ele pode ser iniciado com 5 mg uma vez ao dia; faixa de 10-30 mg diários em duas doses divididas.
Pode levar várias semanas para que a melhora na cefaleia se acumule com as drogas; a dose deve ser titulada e mantida por pelo menos três meses antes de considerar que a medicação falhou.
Sugerimos não usar beta-bloqueadores como terapia inicial para prevenção da enxaqueca em pacientes >60 anos ou fumantes. Comparados a outras drogas anti-hipertensivas no tratamento primário da hipertensão, os beta-bloqueadores estão associados a uma taxa mais alta de AVC e eventos cardiovasculares.
O uso de beta-bloqueadores é limitado em pacientes com disfunção erétil, doença vascular periférica, fenômeno de Raynaud, bradicardia basal ou pressão baixa. Devem ser usados com cautela em pacientes com asma, diabetes mellitus, depressão, distúrbios de condução cardíaca ou disfunção do nó sinusal.
Bloqueadores de Canais de Cálcio
Bloqueadores dos canais de cálcio são amplamente usados na prevenção da enxaqueca. No entanto, os dados que suportam sua eficácia são fracos e conflitantes. Dois estudos metodologicamente falhos mostraram um pequeno efeito significativo do verapamil (em três doses divididas, iniciando com 120 mg diários, faixa de 120-240 mg) na prevenção da enxaqueca. No entanto, um autor deste tópico frequentemente emprega o verapamil como primeira escolha de terapia preventiva, baseado na facilidade de uso e no perfil favorável de efeitos colaterais. A flunarizina, um bloqueador inespecífico dos canais de cálcio, tem alguma evidência de eficácia. A dose recomendada de flunarizina é de 5-10 mg diários. A flunarizina não está disponível nos Estados Unidos.
A tolerância pode se desenvolver com os bloqueadores dos canais de cálcio; ocorreu após oito semanas de terapia bem-sucedida em 42% dos tratados com nifedipina, 49% com verapamil e 4% com nimodipina, segundo um relatório. A tolerância pode ser superada aumentando a dose da medicação ou trocando para um agente diferente.
Inibidores da ECA/BRA
Um estudo duplo-cego, placebo-controlado e cruzado (crossover) com 60 pacientes com 2 a 6 episódios de enxaqueca por mês encontrou que o inibidor da ECA lisinopril (10 mg/dia por uma semana, depois 20 mg/dia) reduziu significativamente o número de horas e dias de cefaleia e a severidade em comparação com o placebo. Outro estudo cruzado com 60 pacientes do mesmo grupo de investigadores relatou resultados similares com o BRA candesartan (16 mg uma vez ao dia). No entanto, o tamanho pequeno, o centro único e o design cruzado evitam conclusões definitivas sobre a efetividade do lisinopril e do candesartan na prevenção da enxaqueca. Eles não são amplamente usados para esse propósito.
Antidepressivos
Em uma revisão sistemática de estudos prospectivos, duplo-cegos e randomizados controlados de medicamentos para a prevenção da enxaqueca, o antidepressivo tricíclico amitriptilina (dose inicial de 10 mg ao deitar, faixa de dosagem de 20-50 mg ao deitar) foi eficaz na prevenção da enxaqueca em quatro ensaios. Em outros ensaios, o inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina venlafaxina (iniciando com 37,5 mg uma vez ao dia, faixa de dosagem de 75-150 mg uma vez ao dia) também foi eficaz. A diretriz de 2012 da Academia Americana de Neurologia concluiu que a amitriptilina e a venlafaxina são provavelmente eficazes na prevenção da enxaqueca.
Os antidepressivos tricíclicos mais comumente usados na prevenção da enxaqueca incluem amitriptilina, nortriptilina, doxepina e protriptilina. A amitriptilina é o único tricíclico com eficácia comprovada na enxaqueca; os dados são insuficientes para os outros tricíclicos.
Efeitos colaterais são comuns com os antidepressivos tricíclicos. A maioria é sedativa, particularmente a amitriptilina e a doxepina. Portanto, devem ser usados ao deitar e iniciados em doses baixas. Efeitos adicionais incluem boca seca, constipação, taquicardia, palpitações, hipotensão ortostática, ganho de peso, visão borrada e retenção urinária. Confusão pode ocorrer, particularmente em adultos mais velhos.
A venlafaxina, um inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina, é usada por um autor em pacientes com enxaqueca e comorbidades como transtorno do pânico, transtorno de ansiedade generalizada ou transtorno de ansiedade social. No entanto, a evidência de sua eficácia na prevenção da enxaqueca é fraca.
Anticonvulsivantes
Os anticonvulsivantes valproato de sódio e topiramato são mais eficazes que o placebo na redução da frequência dos ataques de enxaqueca. A diretriz de 2012 da AAN concluiu que o topiramato e o valproato de sódio são estabelecidos como eficazes na prevenção da enxaqueca, enquanto a evidência é insuficiente para determinar a efetividade da gabapentina.
Topiramato
Vários estudos placebo-controlados, uma revisão sistemática e uma meta-análise encontraram que o topiramato é uma terapia preventiva eficaz para a enxaqueca. A dose inicial na maioria dos estudos foi de 25 mg/dia, com titulação lenta de 25-50 mg/semana até um máximo de 100 mg duas vezes ao dia ou a maior dose tolerada.
Os dois maiores ensaios randomizados de topiramato para enxaqueca avaliaram, cada um, mais de 460 pacientes. As observações que emergiram foram: a frequência mensal de enxaqueca diminuiu significativamente em pacientes recebendo topiramato 100 ou 200 mg/dia em comparação com o placebo. Em pacientes com 50 mg/dia, a redução não alcançou significância estatística.
Reduções significativas na frequência ocorreram no primeiro mês com doses de 100 e 200 mg/dia. A taxa de respondedores (proporção com ≥50% de redução na frequência média) com essas doses foi de cerca de 50% dos tratados. A efetividade foi mantida durante toda a fase de tratamento duplo-cego.
Os efeitos adversos relacionados ao tratamento com topiramato, geralmente de severidade leve a moderada, incluíram parestesia, fadiga, anorexia, diarreia, perda de peso, hipoestesia, dificuldade de memória, problemas de linguagem, dificuldade de concentração, náusea e perversão do paladar. A parestesia foi o mais comum, ocorrendo em cerca de metade dos pacientes com 100 ou 200 mg/dia. A perda de peso é um efeito colateral único, que ocorreu em 9-12% dos que tomaram 100-200 mg/dia.
Os efeitos adversos foram mais frequentes com 200 mg/dia nos ensaios controlados, levando à retirada da terapia em até 30% dos pacientes. Portanto, alguns especialistas recomendam usar o topiramato em doses não superiores a 100 mg/dia para a prevenção da enxaqueca. Sugerimos não usar topiramato na gravidez, pois está associado a um risco aumentado de fendas faciais e pode aumentar o risco de baixo peso ao nascer.
Dados de um ensaio sugerem que o benefício residual do topiramato na enxaqueca persiste por até seis meses após ser descontinuado.
Dados limitados de ensaios comparativos sugerem que o topiramato é tão eficaz quanto o propranolol na prevenção da enxaqueca episódica e pode ter uma vantagem modesta sobre o valproato. No entanto, o topiramato é muito mais caro que os beta-bloqueadores e o valproato.
Valproato
Uma revisão de três ensaios que avaliaram produtos de valproato (divalproex sódico, valproato de sódio, ácido valproico) em doses de 500-1500 mg diários para a prevenção da enxaqueca encontrou que o valproato foi significativamente mais eficaz que o placebo, medido pelo número de pacientes com ≥50% de redução na frequência (odds ratio 2,74, IC 95% 1,48-5,08). Revisões sistemáticas subsequentes concluíram de forma similar.
O valproato pode causar náusea, sonolência, tremor, tontura, ganho de peso e perda de cabelo. É contraindicado na gravidez por sua teratogenicidade. Além disso, está ligado a pontuações de quociente de inteligência mais baixas em crianças de mulheres que usaram valproato durante a gravidez. Portanto, o valproato não deve ser usado em mulheres em idade fértil para a prevenção da cefaleia.
Gabapentina
Uma revisão sistemática de cinco ensaios controlados encontrou que a gabapentina não é eficaz na prevenção da enxaqueca episódica em adultos. Além disso, um ensaio de 20 semanas com 523 pacientes relatou nenhuma diferença significativa entre o tratamento com gabapentina enacarbil (uma pró-droga da gabapentina) e o placebo na mudança da linha de base no número de dias de enxaqueca nas últimas quatro semanas de tratamento.
Outros Agentes
Vários outros agentes foram estudados para a prevenção da enxaqueca. As diretrizes de 2012 da AAN concluíram que Petasites (butterbur) é eficaz na prevenção da enxaqueca. Além disso, a AAN notou que tanaceto (feverfew), magnésio, certos anti-inflamatórios não esteroides, riboflavina e histamina subcutânea são provavelmente eficazes.
Toxina Botulínica
Vários ensaios randomizados placebo-controlados não encontraram benefícios consistentes e estatisticamente significativos da injeção de toxina botulínica no tratamento da enxaqueca episódica. Além disso, uma revisão baseada em evidências de 2008 da AAN concluiu que a toxina botulínica é provavelmente ineficaz no tratamento da enxaqueca episódica. Uma revisão sistemática de 2010 concluiu de forma similar. Diante desses dados, o uso da terapia com toxina botulínica não é recomendado para o tratamento preventivo da enxaqueca episódica.
Em contraste, há evidência de que a injeção de toxina botulínica tipo A (onabotulinumtoxinA) é eficaz no tratamento da enxaqueca crônica (cefaleia ≥15 dias por mês por pelo menos 3 meses, com pelo menos 8 das 15 dores por mês preenchendo os critérios para enxaqueca sem aura). A utilidade da injeção de toxina botulínica na enxaqueca crônica é discutida separadamente.
Butterbur
O extrato da raiz de butterbur (Petasites hybridus) é um remédio herbal comercializado como suplemento alimentar nos Estados Unidos. O extrato foi previamente registrado como um medicamento farmacêutico licenciado na Alemanha (Petadolex), mas o registro expirou e não está mais disponível na Alemanha. Pelo menos dois pequenos ensaios placebo-controlados encontraram alguma eficácia do extrato de Petasites na prevenção da enxaqueca. No maior dos estudos, uma dose de 150 mg diários de Petasites (em duas doses divididas), mas não de 100 mg, foi eficaz e bem tolerada como terapia preventiva. Desconforto gastrointestinal, predominantemente eructação, foi o efeito colateral mais comum.
O butterbur contém alcaloides pirrolizidínicos que são hepatotóxicos e potencialmente carcinogênicos; eles são removidos do extrato de raiz de Petasites preparado comercialmente. No entanto, preocupações persistem devido à falta de dados de segurança a longo prazo e à ausência de um produto regulado. Portanto, não sugerimos mais o uso de compostos contendo butterbur.
Coenzima Q10
O interesse na coenzima Q10 (CoQ10) e na riboflavina para o tratamento da enxaqueca despertou devido ao seu papel potencial na disfunção mitocondrial na patogênese da enxaqueca. Em um pequeno ensaio randomizado controlado com 42 pacientes com enxaqueca, a administração de CoQ10 foi eficaz na prevenção; significativamente mais pacientes tratados com CoQ10 (100 mg três vezes ao dia) tiveram uma redução de ≥50% na frequência dos ataques em três meses em comparação com o placebo (47,6 versus 14,4 por cento). O tratamento com CoQ10 foi bem tolerado. Ensaios clínicos maiores são necessários para confirmar o benefício da CoQ10 na prevenção da enxaqueca e para determinar a dose ótima e a população de pacientes mais provável de se beneficiar.
Tanaceto (Feverfew)
O tanaceto é o remédio herbal mais estudado para a prevenção da enxaqueca, mas a evidência de seu benefício é conflitante. Uma revisão sistemática de 2015 sobre o tanaceto na prevenção da enxaqueca encontrou seis ensaios randomizados controlados com 561 pacientes que preenchiam os critérios de inclusão. Quatro dos ensaios incluídos encontraram que o tanaceto foi benéfico, enquanto dois não encontraram diferença significativa entre o tanaceto e o placebo. Não foram associados efeitos adversos importantes ao uso do tanaceto. Uma meta-análise planejada não foi realizada devido à heterogeneidade entre os ensaios e à ausência de medidas de desfecho comuns. Todos os ensaios foram considerados de risco de viés incerto ou alto devido ao tamanho pequeno da amostra. A revisão concluiu que ensaios maiores e mais rigorosos são necessários antes que conclusões firmes possam ser feitas sobre a efetividade do tanaceto para a cefaleia do tipo enxaqueca.
Magnésio
Apenas evidências limitadas suportam a suplementação de magnésio para a prevenção da enxaqueca em adultos. Vários pequenos ensaios randomizados controlados usando formulações variáveis de magnésio oral produziram resultados mistos, com três encontrando um benefício estatisticamente significativo do magnésio e um nenhum benefício. Diarreia e desconforto gastrointestinal foram os efeitos colaterais mais comuns da suplementação de magnésio nos ensaios.
Melatonina
Pequenos ensaios randomizados controlados de curto prazo que avaliaram a melatonina na prevenção da enxaqueca episódica forneceram resultados conflitantes. Um ensaio encontrou que a melatonina 2 mg (liberação estendida) não foi mais eficaz que o placebo na redução da frequência da cefaleia, enquanto outro relatou que a melatonina 3 mg (liberação imediata) foi mais eficaz que o placebo e igualmente eficaz à amitriptilina na redução da frequência da cefaleia.
Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINEs)
Vários ensaios randomizados controlados mais antigos encontraram que o naproxeno, um anti-inflamatório não esteroide (AINE), foi moderadamente mais eficaz que o placebo na prevenção da enxaqueca.
As diretrizes de 2012 da AAN concluíram que os AINEs fenoprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno e naproxeno são provavelmente eficazes na prevenção da enxaqueca. A avaliação da AAN foi baseada em uma revisão sistemática anterior da Agência dos EUA para Política e Pesquisa em Saúde (AHCPR), que incluiu 23 ensaios controlados de 10 AINEs indexados de 1966 a 1996. A AAN não identificou novos ensaios randomizados de AINEs para a prevenção da enxaqueca. No entanto, o relatório da AHCPR notou que a evidência mais forte era para o naproxeno, com múltiplos ensaios placebo-controlados mostrando uma redução moderada nos sintomas de cefaleia. Apenas um ensaio suportou a eficácia do cetoprofeno, enquanto a evidência era menos certa para o fenoprofeno. A revisão da AHCPR não identificou ensaios controlados para o ibuprofeno.
O uso de AINEs no tratamento da enxaqueca aguda é discutido separadamente.
Pizotifeno
Uma revisão sistemática identificou cinco ensaios placebo-controlados que avaliaram o bloqueador de serotonina pizotifeno na prevenção da enxaqueca. Embora os ensaios fossem heterogêneos e não pudessem ser combinados em uma meta-análise, todos os cinco encontraram que o pizotifeno (em três doses divididas, iniciando com 1,5 mg diários, faixa de dosagem de 1,5-3 mg diários) foi superior ao placebo. Ganho de peso e sedação foram os efeitos adversos mais comuns nos ensaios. O pizotifeno não é licenciado para uso nos Estados Unidos.
Riboflavina
Um ensaio randomizado, duplo-cego e placebo-controlado com 55 pacientes que sofriam de 2 a 8 enxaquecas por mês encontrou que a administração oral de vitamina B2 (riboflavina) na dose de 400 mg/dia, em comparação com o placebo, resultou em uma proporção significativamente maior de pacientes com mais de 50% de melhora na frequência das dores (54 versus 19 por cento), nos dias de cefaleia (57 versus 15 por cento) e no índice de enxaqueca (dias de cefaleia multiplicados pela severidade média, 39 versus 8 por cento). Os benefícios só foram significativos após três meses de terapia. A riboflavina foi bem tolerada. Estudos adicionais são necessários para confirmar os resultados e determinar a dose ótima e a população de pacientes mais provável de se beneficiar.
Sinvastatina Mais Vitamina D
Em um ensaio randomizado controlado com 57 adultos com enxaqueca episódica, onde os participantes continuaram seus medicamentos abortivos e profiláticos pré-estudo, o tratamento com sinvastatina (20 mg duas vezes ao dia) mais vitamina D3 (1000 UI duas vezes ao dia) foi superior ao placebo durante um período de intervenção de 24 semanas na redução do número de dias de cefaleia de enxaqueca e em algumas medidas de desfecho secundárias. O tamanho pequeno do estudo limita a força dos achados.
Intervenções Não Farmacológicas
Terapias não farmacológicas com evidência de qualidade pelo menos moderada sugerindo benefício na prevenção da cefaleia de enxaqueca incluem exercício aeróbico, biofeedback, outras formas de treinamento de relaxamento, terapias cognitivo-comportamentais, acupuntura e estimulação nervosa elétrica transcutânea.
Acupuntura
Evidências de ensaios clínicos sugerem que a acupuntura clássica para a cefaleia de enxaqueca é mais eficaz que placebos farmacológicos orais, mas provavelmente não mais eficaz que o agulhamento simulado (sham) ou a terapia médica tradicional. Os seguintes relatórios suportam esta conclusão: um ensaio randomizado controlado com 302 pacientes encontrou que a acupuntura não foi mais eficaz que a sham (agulhamento em pontos distantes dos “verdadeiros” usando menos agulhas). No entanto, tanto a acupuntura quanto a sham foram significativamente mais eficazes na redução dos dias de cefaleia do que o grupo de controle em lista de espera.
Outro ensaio randomizado controlado com 794 pacientes disponíveis para análise de intenção de tratar, a redução nos dias de cefaleia de enxaqueca de 23 a 25 semanas nos grupos de acupuntura, sham acupuntura e terapia médica padrão (redução média de 2,3, 1,5 e 2,1 dias, respectivamente) foi estatisticamente significativa em comparação com a linha de base, mas não foi significativa entre os grupos de tratamento.
Embora a explicação para esses resultados seja incerta, uma hipótese é que o placebo da sham acupuntura é aprimorado por fatores contextuais, como rituais de tratamento elaborados e níveis mais altos de atenção e contato físico em comparação com placebos farmacológicos orais. A melhora na cefaleia relacionada a efeitos fisiológicos inespecíficos do agulhamento é outro mecanismo possível.
Estimulação Nervosa Transcutânea
Embora os dados sejam limitados, os achados de um ensaio controlado conduzido em cinco centros terciários de cefaleia na Bélgica sugerem que o tratamento com um estimulador nervoso elétrico transcutâneo supraorbital é benéfico para pacientes com enxaqueca episódica. O ensaio randomizou 69 adultos com enxaqueca (com ou sem aura) para estimulação ativa ou sham por 20 minutos diários durante três meses. Os critérios de exclusão incluíam o uso de tratamento preventivo para enxaqueca nos três meses prévios à inscrição. Em três meses, a taxa de respondedores, definida como a porcentagem de sujeitos com ≥50% de redução nos dias de enxaqueca por mês, foi significativamente maior com a estimulação ativa em comparação com a sham (38,2 versus 12,1 por cento), assim como a redução média mensal nos dias de enxaqueca (-2,1 versus +0,3 dias). Não houve eventos adversos nos grupos. As limitações incluem o tamanho pequeno do efeito, o baixo número de pacientes e a incerteza sobre o ocultamento da alocação do tratamento, dado que a estimulação ativa causa uma parestesia intensa. O dispositivo usado foi aprovado para marketing nos Estados Unidos, Canadá, Europa e vários outros países.
Coping com Gatilhos da Cefaleia
O ensino tradicional de que a evitação de fatores de gatilho conhecidos da enxaqueca é uma estratégia útil de prevenção tem escassa evidência para suportar essa abordagem. Alguns estudos sugerem que a evitação de fatores de gatilho pode, paradoxalmente, levar à sensibilização ao gatilho, particularmente porque muitos gatilhos conhecidos não podem ser completamente evitados. Esses relatórios sugerem que o enfrentamento (coping) dos gatilhos da cefaleia é potencialmente uma estratégia mais valiosa do que o conselho de evitar os gatilhos.
Como há um componente comportamental em muitos gatilhos conhecidos da cefaleia, as terapias comportamentais são um meio potencialmente útil de lidar com os gatilhos. Um método comportamental, aprender a lidar (learning to cope – LTC), envolve a exposição graduada a gatilhos de cefaleia selecionados para promover a dessensibilização. Em um pequeno ensaio randomizado controlado de centro único com pacientes com enxaqueca ou cefaleia tensional, o grupo atribuído à estratégia LTC teve uma redução significativa na cefaleia e no uso de medicação em comparação com o controle, enquanto o grupo de evitação de gatilhos não teve redução significativa na cefaleia ou no uso de medicação. Um terceiro grupo de evitação mais terapia cognitivo-comportamental teve uma redução significativa nas cefaleias, mas não no uso de medicação. Os dados sugerem que a LTC é uma estratégia melhor que a evitação, mas estudos adicionais são necessários para estabelecer uma abordagem eficaz e prática para a prevenção da enxaqueca.
Cirurgia
Os resultados de um ensaio de centro único, cego e randomizado controlado sugerem que a remoção cirúrgica de músculo e tecido nervoso em “locais de gatilho” da cefaleia pode ser um tratamento eficaz para pacientes selecionados com cefaleia de enxaqueca frequente. No entanto, os resultados foram recebidos com ceticismo por alguns especialistas em cefaleia devido a falhas metodológicas, incluindo uma definição de caso pobre. Além disso, o mecanismo proposto de benefício (desativação do local de gatilho) não se encaixa nos modelos patofisiológicos atuais da enxaqueca.
O ensaio triou 317 pacientes com cefaleia de enxaqueca frequente de moderada a grave (com ou sem aura) e encontrou 76 elegíveis para inclusão, exigindo a identificação de um “local de gatilho” predominante onde “a dor da enxaqueca iniciava e se assentava consistentemente” e uma resposta positiva à injeção de toxina botulínica no local do gatilho. Os pacientes elegíveis, com aproximadamente 10 enxaquecas por mês na linha de base, foram randomizados para tratamento com cirurgia real (n=49) ou sham (n=26) no local do gatilho.
A cirurgia real envolveu a remoção dos músculos glabelares em pacientes com locais de gatilho frontal, a remoção de um segmento do ramo zigomaticotemporal do nervo trigêmeo para locais temporais, e a ressecção de um segmento do músculo semiespinhal da cabeça (sob anestesia geral) para locais occipitais. O grupo sham teve exposição, mas não ressecção dos músculos ou nervos, através de uma incisão similar. Aos 12 meses, a cirurgia real foi estatisticamente superior à sham em uma variedade de medidas de desfecho, incluindo a eliminação completa das enxaquecas (57 versus 4 por cento) e uma redução de ≥50% no índice de cefaleia de enxaqueca, calculado multiplicando-se frequência, intensidade e duração (84 versus 58 por cento). Os intervalos de confiança não foram relatados. A melhora com a cirurgia foi independente do local do gatilho. A cirurgia foi bem tolerada.
Dadas as falhas metodológicas no design do estudo, a confirmação independente do benefício em ensaios mais rigorosos é necessária. Além disso, apenas uma minoria dos pacientes com enxaqueca frequente (aqueles com locais de gatilho identificáveis e resposta positiva à injeção de toxina botulínica) parecem ser candidatos.
Fechamento de Shunt Cardíaco Direito-Esquerdo
Há evidências conflitantes sobre uma possível associação entre a enxaqueca com aura e shunts cardíacos direito-esquerdo, como o forame oval patente (FOP) ou um defeito do septo atrial, o que é revisado separadamente.
No entanto, evidências de ensaios randomizados controlados mostram que o fechamento de FOP/DSA não é um tratamento eficaz para a enxaqueca. O ensaio multicêntrico e duplo-cego MIST avaliou 147 pacientes com FOP e cefaleia de enxaqueca com aura frequente, refratária a dois tipos de medicação preventiva. Pacientes com AVC ou ataque isquêmico transitório prévios foram excluídos. Durante a fase de cicatrização de três meses, pacientes de ambos os grupos receberam aspirina mais clopidogrel. Aos seis meses, não houve diferença entre o fechamento do FOP com dispositivo e o tratamento sham no ponto final primário de cura da cefaleia, que foi alcançado por três pacientes em cada grupo (4 por cento). Além disso, o grupo de fechamento do FOP experimentou mais eventos adversos graves que o grupo sham. O ensaio menor e aberto PRIMA, interrompido prematuramente por recrutamento lento, comparou o fechamento do FOP com dispositivo ao manejo médico em sujeitos com enxaqueca com aura. Em um ano, não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos na redução mensal de dias de enxaqueca.
Relatórios anteriores, relativamente pequenos e amplamente retrospectivos, de melhora na enxaqueca após o fechamento de um FOP ou defeito do septo atrial com dispositivo foram notados em alguns (mas não em todos) os estudos. A maioria dos pacientes tratados com fechamento de shunt foi selecionada por ter tido AVC criptogênico ou embolismo paradoxal prévios. A maioria dos pacientes no estudo foi tratada com aspirina e clopidogrel, o que pode ter reduzido a frequência da enxaqueca.
Resumindo, os estudos observacionais que relataram melhora no fechamento do FOP são falhos, e o único ensaio randomizado e controlado não encontrou benefício.
Sumário e Recomendações
As principais indicações para a terapia de prevenção da enxaqueca são enxaquecas frequentes ou prolongadas, que causam incapacidade significativa ou qualidade de vida diminuída. Além disso, a prevenção é indicada para reduzir o risco de dano neurológico em condições incomuns, incluindo enxaqueca hemiplégica, aura de tronco cerebral e aura prolongada.
Medidas terapêuticas de estilo de vida, incluindo boa higiene do sono, horários de refeições de rotina, exercício regular e o gerenciamento de gatilhos da enxaqueca, são apropriadas para todos os pacientes com enxaqueca.
Para pacientes com enxaqueca com indicação de terapia preventiva, sugerimos o tratamento com um dos agentes eficazes em ensaios controlados. A lista inclui: metoprolol, propranolol, timolol; amitriptilina, venlafaxina; valproato, topiramato.
Alternativas incluem bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo verapamil e flunarizina, que podem ser menos eficazes, mas são geralmente seguros e bem tolerados.
Sugerimos selecionar um dos agentes para a terapia inicial, individualizando com base nas características e preferências do paciente, no perfil de efeitos colaterais da medicação e na presença de condições comórbidas, incluindo hipertensão, depressão ou transtorno de humor, epilepsia, insônia, obesidade e fenômeno de Raynaud.
Para pacientes que não melhoram apesar de um ensaio adequado da terapia farmacológica inicial, sugerimos trocar a medicação de prevenção da enxaqueca para uma de classe diferente.
A terapia preventiva da enxaqueca requer um compromisso sustentado do paciente e do médico para alcançar o benefício. Geralmente, as drogas preventivas são iniciadas em doses baixas e a dose é gradualmente aumentada até que o benefício terapêutico seja alcançado, a dose máxima seja atingida, ou surjam efeitos colaterais intoleráveis. O benefício é frequentemente notado em quatro semanas e pode aumentar por até três meses.
Medidas não farmacológicas benéficas na prevenção da cefaleia de enxaqueca incluem exercício aeróbico, biofeedback, outras formas de treinamento de relaxamento, terapias cognitivo-comportamentais, acupuntura e estimulação nervosa elétrica transcutânea.
| Sinal de Alerta | Quando Procurar Atendimento |
|---|---|
| Enxaqueca com fraqueza ou paralisia | Imediatamente, para avaliar enxaqueca hemiplégica |
| Aura persistente sem infarto | Urgente, consultar um neurologista |
| Enxaqueca com sintomas de tronco cerebral | Avaliação médica rápida |
Perguntas Frequentes
Quando devo considerar o tratamento preventivo para enxaqueca?
O tratamento preventivo é indicado para enxaquecas frequentes ou prolongadas que afetam a qualidade de vida, apesar de terapias agudas. Diretrizes da AAN sugerem mais de quatro dores por mês como um limiar. Consulte um médico para uma avaliação personalizada.
Quais são os objetivos da terapia preventiva?
Os objetivos incluem reduzir a frequência, a severidade e a duração dos ataques, melhorar a resposta a tratamentos agudos e a função diária. Também previne a progressão para a enxaqueca crônica. A AAN enfatiza o compromisso sustentado para obter benefícios.
Quais medicamentos são recomendados inicialmente?
As opções incluem beta-bloqueadores como o propranolol, antidepressivos como a amitriptilina e anticonvulsivantes como o topiramato. A escolha é baseada em comorbidades e preferências. Inicie com uma dose baixa e ajuste gradualmente.
O topiramato é seguro na gravidez?
Não, o topiramato está associado a riscos como fendas faciais e baixo peso ao nascer. Deve ser evitado na gravidez; use contracepção efetiva. Diretrizes da AAN recomendam alternativas seguras para mulheres em idade fértil.
O valproato pode ser usado em mulheres?
O valproato é contraindicado na gravidez por sua teratogenicidade e efeitos no desenvolvimento fetal. Deve ser usado apenas em mulheres com contracepção efetiva se outras opções falharem. A ACR alerta para os riscos de inteligência reduzida em crianças expostas.
A acupuntura ajuda na prevenção?
A evidência sugere que a acupuntura é mais eficaz que placebos farmacológicos e similar à acupuntura sham. Pode reduzir os dias de cefaleia. A NICE a considera uma opção complementar, mas mais estudos são necessários para confirmação.
Exercícios aeróbicos previnem a enxaqueca?
Sim, o exercício regular, como o aeróbico, tem evidência moderada de benefício na prevenção. Melhora o sono e reduz o estresse. Incorpore-o à rotina gradualmente, conforme a AAN.
A toxina botulínica é eficaz para a enxaqueca episódica?
Não, os ensaios não mostram benefícios consistentes para a enxaqueca episódica. A AAN conclui que é provavelmente ineficaz. É reservada para a enxaqueca crônica em casos selecionados.
As medidas de estilo de vida são úteis?
Sim, a higiene do sono, refeições regulares, exercício e o gerenciamento de gatilhos são benéficos. Um diário de cefaleia ajuda a identificar padrões. A NICE os recomenda como base da prevenção.
O tanaceto (feverfew) é eficaz?
A evidência é conflitante; alguns ensaios mostram benefício, outros não. Uma revisão sistemática conclui que estudos maiores são necessários. Use com cautela e consulte um médico sobre interações.
A suplementação de magnésio ajuda?
A evidência é limitada; pequenos ensaios têm resultados mistos. Pode reduzir a frequência em alguns pacientes. Efeitos colaterais gastrointestinais são comuns. A AAN o considera provavelmente eficaz, mas confirme a deficiência antes.
A cirurgia para gatilhos da enxaqueca funciona?
É controverso; um ensaio sugere benefício em casos selecionados, mas apresenta falhas metodológicas. Não se encaixa nos modelos patofisiológicos atuais. A AAN requer confirmação rigorosa antes de uma recomendação.
O fechamento do FOP previne a enxaqueca?
Não, ensaios randomizados não mostram benefício. A associação entre enxaqueca com aura e shunts cardíacos é conflituosa. A ACR recomenda o procedimento para prevenção.
A coenzima Q10 é útil?
Um pequeno ensaio sugere redução da frequência. A evidência é limitada; mais estudos são necessários. É bem tolerada e pode ser uma opção complementar, conforme a AAN.
Quanto tempo leva para ver os benefícios da prevenção?
Os benefícios são notados em quatro semanas e podem aumentar por até três meses. Mantenha a dose adequada por uma duração suficiente.
